¿Por qué es tan difícil encontrar una cura para el Alzheimer?

La investigación sobre el Alzheimer ha encontrado en las células madre una herramienta prometedora. Estas células, convertidas a partir de la piel humana, ofrecen una perspectiva única para comprender la biología subyacente de la enfermedad

A pesar de décadas de investigación sobre el Alzheimer, todavía no hay ningún fármaco en fase de desarrollo (y mucho menos en el mercado) que pueda curar a los enfermos de Alzheimer. ¿Pero por qué persiste esta elusiva cura para el Alzheimer a pesar de décadas de incansable investigación?

En 1901, el psiquiatra clínico Alois Alzheimer conoció en el hospital donde trabajaba a una paciente de 50 años con un síndrome un tanto misterioso. Todo empezó con una paranoia, según confiesa su marido. Pero luego las cosas fueron cuesta abajo a un ritmo rápido y ella desarrolló problemas de sueño y memoria cada vez más graves. También se volvió cada vez más confusa y agresiva. El interés de Alzheimer se despierta y, cuando en 1906 se entera de que la mujer ha muerto y tiene la oportunidad de examinar su cerebro, no lo duda ni un momento. 

Estudia el cerebro de la mujer y descubre, entre otras cosas, acumulaciones de proteínas. Ese mismo año, comparte sus hallazgos con otros psiquiatras en un congreso. Pero muestran poco interés y durante mucho tiempo apenas se menciona al psiquiatra y su “enfermedad de Alzheimer”.

¿Por qué aún no hay una cura?

Qué diferente es la situación en 2023. No solo casi todo el mundo está familiarizado con la enfermedad de Alzheimer, sino que la mayoría conocemos a alguien que la padece. Por eso, desde hace varias décadas se dedica una enorme cantidad de dinero y tiempo a la investigación del Alzheimer. Pero hasta ahora (casi 120 años después de que se diagnosticara la enfermedad por primera vez) todavía no se ha encontrado una cura. ¿Cómo es posible?

“El mayor problema es que aún no sabemos exactamente qué es lo que falla en la enfermedad de Alzheimer”, explica la neurocientífica Femke Feringa. “Sí, vemos en los escáneres, acumulaciones de amiloide o proteínas tau (una característica clave del Alzheimer), pero qué lo desencadena, no lo sabemos”. Y, obviamente, si no se sabe realmente cómo surge una enfermedad o qué la causa, también es muy difícil tratarla, por no hablar de curarla.

Mas información sobre la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia. Las personas con Alzheimer suelen ser olvidadizas al principio. En fases posteriores, pueden desarrollar problemas de memoria más graves, volverse confusas, agresivas o desconfiadas, y tener dificultades para realizar acciones cotidianas que antes les resultaban fáciles. Estos síntomas suelen asociarse a acumulaciones de proteínas visibles en los escáneres realizados en el cerebro de los enfermos de Alzheimer. En concreto, se trata de proteínas amiloides que se aglutinan entre las células nerviosas del cerebro y forman las llamadas “placas”, que interfieren en la comunicación entre las células cerebrales. Además, también suelen formarse marañas de proteínas tau en las células cerebrales de los enfermos de Alzheimer, que interfieren en el transporte de nutrientes en la célula. Aunque los investigadores observan de forma abrumadora estas acumulaciones de amiloide y marañas de tau en los cerebros de los enfermos de Alzheimer, aún no está claro qué mecanismo subyace a ellas. Además no se sabe si estas acumulaciones y marañas son realmente la causa del Alzheimer o deben considerarse más bien una consecuencia (o síntoma) de otros procesos de la enfermedad en el cerebro.

Cerebro, modelos animales y modelos celulares

El hecho de que aún no comprendamos del todo qué es exactamente lo que falla cuando las personas desarrollan Alzheimer se debe principalmente a que la enfermedad afecta al cerebro. Y no podemos examinarlo tan fácilmente. “No se puede extirpar un trozo de cerebro y estudiarlo, algo que sí se puede hacer con tumores u otros tejidos, por ejemplo”, explica Feringa. “Por eso, durante mucho tiempo solo pudimos estudiar la enfermedad post mortem, es decir, examinando los cerebros de pacientes de Alzheimer fallecidos que habían puesto sus cuerpos a disposición de la ciencia. Pero entonces, en realidad solo se ve la fase final de la enfermedad”. Y, por tanto, no es así como empieza todo.

En un intento por conocer aún mejor la causa del Alzheimer, los investigadores recurren a veces a modelos animales. Se trata de modificar animales de laboratorio para que desarrollen una enfermedad parecida al Alzheimer. “Normalmente, se utilizan ratones”, explica Feringa. “Pero estos modelos animales tampoco son ideales. Porque los ratones no desarrollan Alzheimer por sí solos”. Para que desarrollen un tipo de Alzheimer de todos modos hay que alterar el ADN, pero incluso entonces el cuadro clínico no se parece al 100 % al de los humanos con Alzheimer.

Afortunadamente, desde hace varios años existe un tercer método para investigar el Alzheimer: el uso de modelos celulares. “Y ese método sí que ha abierto puertas”, explica Feringa. Se trata de fabricar células madre a partir de células de piel humana que los investigadores convierten en células cerebrales. “Y en esas células podemos entonces cambiar cosas para entender mejor la biología subyacente del Alzheimer”.

Los estudios son a largo plazo

Esta investigación con modelos celulares se apoya en gran medida en otros estudios a largo plazo en los que se hace un seguimiento prolongado de las personas y se les somete a análisis de sangre y exámenes cognitivos con cierta regularidad, por ejemplo. “Este tipo de estudios abre la puerta a los llamados estudios de asociación de todo el genoma”, afirma Feringa. “En ellos, el ADN de cientos de miles de personas que desarrollan Alzheimer en algún momento se compara con el de cientos de miles de personas que permanecen cognitivamente sanas. Esto nos permite detectar cambios sistemáticos que son más comunes en el ADN de los enfermos de Alzheimer”. Ya se han encontrado varias mutaciones potenciales de este modo. No se puede afirmar que las personas con estas mutaciones vayan a padecer Alzheimer de todos modos, pero sí se puede concluir que las mutaciones están asociadas a un mayor riesgo de Alzheimer. “Y si conocemos las funciones de estos genes mutados, también podremos encontrar los mecanismos subyacentes a la enfermedad de Alzheimer”. Los modelos celulares pueden desempeñar un papel clave en este sentido, ya que permiten a los investigadores introducir en células cerebrales mutaciones asociadas al Alzheimer durante los estudios de asociación del genoma completo y luego ver qué ocurre. “Esto nos permitirá averiguar si (y en caso afirmativo, cómo) las mutaciones contribuyen a la aparición de la enfermedad. Por ejemplo, viendo si también se desarrollan acumulaciones de proteínas en las células cerebrales en las que introducimos estas mutaciones”.

Aunque estos modelos celulares son prometedores, sin embargo (al igual que los modelos animales y los estudios post mortem) tienen sus defectos, subraya Feringa. “En primer lugar, se trata de un modelo celular y, por tanto, no de una estructura tridimensional de todo el cerebro. Otro inconveniente es que se trata de un modelo joven: convertimos células de la piel en células madre que crecen hasta convertirse en células cerebrales en pocas semanas. Eso hace que el modelo sea claramente menos representativo de las células cerebrales afectadas por el Alzheimer, porque el Alzheimer es de hecho una enfermedad de la vejez”.

En resumen, la búsqueda de una cura se ve gravemente obstaculizada por el hecho de que aún no sabemos cómo se desarrolla el Alzheimer. Y esto, a su vez, se debe a que nos resulta difícil estudiar el cerebro afectado por el Alzheimer. Pero hay otro obstáculo que superar, explica Feringa. “Lo que también dificulta cualquier tratamiento del Alzheimer es que existe una barrera entre el cerebro y el resto del sistema circulatorio: la barrera hematoencefálica. Esta protege el cerebro e impide que los patógenos transmitidos por la sangre lleguen al cerebro”. Pero esa barrera puede estorbar bastante si se quiere hacer llegar un fármaco al cerebro, por ejemplo. “Es difícil hacerlos llegar al cerebro en altas concentraciones, por lo que existe la posibilidad de que terapias potenciales y exitosas acaben por no llegar a su destino”. Oír todo esto puede hacerte sentir abatido. Y así es: aún quedan muchos obstáculos por superar y nuestra paciencia se pone a prueba en el proceso. Pero Feringa no pierde los nervios. Se declara “muy esperanzada”. Y esto ni siquiera tiene tanto que ver con los informes positivos que han surgido recientemente de la investigación clínica (véase el recuadro).

Fármaco Lecanemab, esperanzador

En los dos últimos años hemos recibido regularmente noticias positivas del mundo de la investigación sobre el Alzheimer. Se han realizado ensayos clínicos alentadores, por ejemplo, y a principios de este año se autorizó en el mercado estadounidense el primer fármaco que parece ralentizar la progresión del Alzheimer: el lecanemab. Pero el lecanemab y otros fármacos contra el Alzheimer actualmente en investigación no pueden curar la enfermedad. “Creo que todos los farmacéuticos tienen la ambición de detener la enfermedad”, señala Feringa. “Pero eso resulta ser más difícil de lo que se pensaba. Por eso ahora se centran en romper las placas amiloides”. La idea es que si se eliminan estas, los síntomas también disminuirán o al menos no empeorarán más. “Desgraciadamente, sin embargo, no parece ser tan blanco o negro. Aunque los escáneres de los pacientes de Alzheimer tratados muestran claramente que los fármacos reducen las acumulaciones de proteínas, no observamos en estos pacientes de Alzheimer tantos progresos ni una reducción del deterioro como cabría esperar. Esto puede significar que estas proteínas no están en el centro del problema”. Una hipótesis alternativa es que, sencillamente, el tratamiento se inició demasiado tarde. “Por el Alzheimer, sabemos que la enfermedad suele estar en curso años antes de que los pacientes desarrollen síntomas. Y quizá la formación de las acumulaciones desencadena por sí misma la progresión de la enfermedad y la mejora del estado del paciente para cuando las proteínas se han acumulado es ya una etapa superada. En ese caso, deberíamos buscar formas de diagnosticar antes la enfermedad, antes de que empiece la degeneración de las células”.

Así pues, aun siendo a primera vista esperanzadora, la investigación clínica tiene sus inconvenientes y sus ojos y no ofrece todavía la cura que esperan muchos pacientes y sus familias. No obstante, Feringa mantiene la esperanza de que esa cura llegue a producirse, sobre todo gracias a los modelos de células madre, en los que ella misma también está trabajando. Feringa cree que “ofrecen grandes oportunidades para la investigación de este tipo de enfermedades”. En combinación con los grandes conjuntos de datos que proporcionan más información sobre los cambios genéticos comunes en los pacientes de Alzheimer, los modelos de células madre ya han ofrecido nuevas pistas. Estas contribuyen potencialmente a la comprensión de la biología y la patología de la enfermedad. En última instancia, esto puede ser crucial en la búsqueda de la causa y, por ende, de una cura para el Alzheimer.. “Así que hay nuevas vías que ahora podemos seguir explorando. Por supuesto, sigue siendo incierto. Pero si nos fijamos en la investigación que se está llevando a cabo y en los resultados que está arrojando, tengo la esperanza de que encontraremos algo. Algo que (quizá también en combinación con terapias existentes o en desarrollo) pueda utilizarse para curar el Alzheimer”.

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